制藥行業(yè)的生產潔凈車間均需通過GMP認證。 下面科瓦特凈化為您提供無菌藥品生產潔凈車間生產要求的相關內容。

? 一、無菌藥品概述

? ?無菌藥物的一般定義要求產品中沒有活的微生物。 為了實現(xiàn)產品中不含活微生物，在無菌藥品的生產過程中必須采用各種方法去除產品中原有的微生物，防止產品被微生物污染。 有很多方法可以用來控制微生物的生長，殺死或去除微生物。 這些方法在藥物制造過程中通常分為化學和物理兩類。 其中，化學方法有化學消毒劑、汽化過氧化氫、臭氧、環(huán)氧乙烷等； 物理方法包括濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾滅菌。 這些方法的可靠性需要利用微生物生長繁殖實驗來證明。

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? 2、無菌藥品生產車間生產條件的特殊要求

? 2.1 無菌制造系統(tǒng)工藝布置應遵循的原則 在無菌制造系統(tǒng)的生產過程中，潔凈車間應進行專門布置和設計，特別是潔凈室工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性應 經過考慮的。 性別。 無論是進行無菌粉末包裝還是無菌液體包裝，都應著眼于通過工藝布局解決無菌生產過程的無菌保證程度。 一是注重車間布局，在廠房設施設計層面解決無菌操作過程中的無菌保證問題。

? 2.1.1 潔凈室設計應考慮無菌生產

? (1) 被污染（臟）的材料是否會穿過人的流動并造成污染？

? (2)無塵室內布置的制造工藝平面對生產工藝是否方便合理？

? (3)在工藝方案的潔凈區(qū)布置中，無菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)是否按照無菌生產工藝進行了適當?shù)膭澐只蚋綦x。 各生產功能室的布置應按照無菌室布置優(yōu)先的原則進行。 也就是說，在平面設計中，每個生產功能室都圍繞有利于提高制造工程無菌保證、符合工藝流程、使用方便的設計原則進行布置。

? (4) 無菌生產工藝平面的設計和布局應遵循的一個重要原則是工藝平面應嚴格反映未經滅菌滅菌的物料不太可能出現(xiàn)（進入）的情況。 車間的設計和布置。 在無菌操作區(qū)。 例如，在無菌液體配料生產線的無菌操作區(qū)不應出現(xiàn)含有細菌的原料罐，應放置在無菌操作區(qū)進行過濾和殺菌。 同樣，由于計劃的布局，消毒和滅菌后的材料不應通過非無菌區(qū)域受到污染。 雖然可以采取一些管理程序來克服這個缺陷，但消毒滅菌后的材料不應受到污染。 它應該直接出現(xiàn)在無菌操作控制的區(qū)域。

GMP制藥：生產無菌藥品所需的潔凈區(qū)可分為以下4級：

? A級

? 高危操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、膠塞桶、開口安瓿、開口小瓶、無菌組裝或連接操作。 通常使用層流控制臺（罩）來維持該區(qū)域的環(huán)境狀態(tài)。 層流系統(tǒng)必須在其工作區(qū)域內均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。 應有數(shù)據(jù)證明層流狀態(tài)，必須加以驗證。 在封閉的隔離機械手或手套箱中，可以使用單向流動或較低的風速。

? B級

? 是指無菌制備、灌裝等高危操作的A級區(qū)域所在的背景區(qū)域。

? C類和D類

? 指無菌藥品生產過程中重要性不高的潔凈操作區(qū)。

? 無菌車間設計注意事項：

? 無菌車間從設計上滿足了未經滅菌（物料）或未經嚴格消毒的物料和人員（人）不能出現(xiàn)在無菌操作區(qū)的要求。

? 2.2、無菌潔凈車間對車間裝修及材料的要求

? 使用車間的無菌生產系統(tǒng)裝修應體現(xiàn)車間圍護結構氣密性好，室內無衛(wèi)生死角，裝修材料表面光滑不反光，耐壓不揚塵 ，易清潔，不易發(fā)霉 滋生細菌，能適應各種消毒劑的腐蝕和紫外線照射及氣體殺菌熏蒸。

? 無菌室常用的裝修材料如下：

? (1) 手術室樓層：

? 1) 剛性地面。 硬質地面多采用水磨石，整體性好，平整，不易揚塵，易擦洗清潔，經久耐用；

? 2）油漆地板。 環(huán)氧自流地板常用，表面光滑，不易揚塵，耐腐蝕，可擦洗，但材料硬度低；

? 3) 彈性地面。 地板采用聚氯乙烯彈性塑料制成，光滑、無塵、耐腐蝕、可擦洗，但不耐長期紫外線照射和沖擊。

? (2)手術室墻壁：

? 1）磚墻+油漆（乳膠漆、仿琺瑯漆、油漆）；

? 2）板材（彩鋼板、其他材質板材）。

? (3) 天花板：

? 1）硬（混凝土）；

? 2）軟（輕鋼龍骨+抹灰板、石膏板、彩鋼板）；

? (4) 操作室內門窗：

? 1）門應關緊、平整、簡潔，原則上向高潔凈度或室內方向開啟，不得使用木質材料；

? 2）窗戶應無縫，室內與墻面平整，室外窗臺向下傾斜，避免灰塵堆積。 傳遞窗兩側的門應互鎖，氣密性好，易于清潔。

2.3. 空調凈化無菌生產要求

? 在無菌生產過程中，應特別注意滅菌產品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。 該領域的運營活動包括在灌裝前以及灌裝和密封過程中處理這些無菌材料和產品。 手術通常在無菌操作區(qū)進行。 由于產品在該區(qū)域處于敞開狀態(tài)，極易受到污染，產品灌裝封口后無需進一步滅菌處理。 為保證產品質量，尤其是無菌指標，應在最佳質量的環(huán)境中進行無菌操作，這通過空調凈化系統(tǒng)來實現(xiàn)。

? 無菌生產環(huán)境評價的主要內容之一是空氣質量，主要是生產環(huán)境中空氣中懸浮顆粒的含量。 空氣中的懸浮顆粒非常重要，因為它們可能會進入產品并造成污染。

? 另一方面，空氣中的懸浮顆粒可能作為微生物的載體，在制造過程中污染無菌產品。 因此，降低空氣中懸浮顆粒的含量，有效去除存在的固體顆粒，一直是制造過程控制的主要內容。 大面積無菌區(qū)的空氣潔凈度至少應為10,000。 在此清潔度下每立方米空氣中含有≥0.5%的顆粒數(shù)不應超過350,000個，空氣中細菌含量不應超過100CFU/m3。 無菌容器和封口內的空氣潔凈度和灌裝封口作業(yè)的局部外露區(qū)域應達到100級要求。 在此清潔度下每立方米空氣中含有≥0.5靘的顆粒數(shù)不應超過3500個，空氣會漂浮。 細菌含量不應超過5CFU/m3。

無菌操作區(qū)100級潔凈區(qū)的空氣應在其使用點經高效過濾器過濾，以單向流動狀態(tài)（層流）輸送，流量應滿足要求 空氣通過活塞吹出灌封區(qū)。 需要懸浮顆粒。 按照規(guī)定，垂直單向流的風速為3.5m/s±20%，水平單向流的風速為4.5m/s±20%。

? 但是，如果在制造過程中可能會產生大量顆?；蛟O備的幾何形狀會干擾層流氣流狀態(tài)，則需要設計更高的氣流速度以保持單向氣流在 控制區(qū)域狀態(tài)。? 100級潔凈區(qū)通常控制無菌制造的關鍵開口區(qū)域。 該區(qū)域的藥物成分暴露在空間中。 藥品的容器和密封部位都經過嚴格的消毒或滅菌處理。 因此，該區(qū)域的空氣應具有較高的微生物質量。 按照規(guī)定，空氣中的細菌含量不應超過5CFU/m3。 同時，無菌操作區(qū)應保持對相鄰較低潔凈級別區(qū)域的相對正氣壓。 壓差值不得低于5Pa。

? 每一個無菌生產過程都屬于生產線，需要有一定的非無菌操作潔凈區(qū)（FDA稱之為控制區(qū)）。 這是另一個重要的環(huán)境控制區(qū)（潔凈區(qū)或非無菌操作的非潔凈區(qū)），通常用于未滅菌產品、中間材料、容器和密封件的制備區(qū)，或用于液體藥物制造的制備區(qū) ，以及最終清潔藥物成分、中間材料、藥物、與藥物接觸的設備表面、容器和密封件之前的暴露區(qū)域。 同樣，為了降低最終產品的顆粒污染水平，并在滅菌前控制產品和其他材料攜帶的細菌數(shù)量，環(huán)境必須具有高度的微生物和顆粒質量。

? 在動態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中采樣監(jiān)測，潔凈區(qū)每立方米空氣中≥0.5%的粒子數(shù)不應超過3500萬（10萬級），空氣中細菌含量不應超過 500CFU/m3。 為了保持潔凈區(qū)的空氣質量，應有足夠的氣流快速更換室內空氣，同時對相鄰的不潔凈或非無菌潔凈區(qū)保持正壓。 室內氣流速度應足以保證每小時至少換氣 20 次。 一般情況下，當所有門關閉時，對相鄰下部潔凈區(qū)區(qū)域的壓差不應小于5Pa。 當門打開時，向外的氣流應足以將污染物侵入的風險降至最低。

? 同時，由于無菌操作區(qū)對微生物控制的要求最高，室內環(huán)境溫度和相對濕度也應能適應微生物控制的需要，避免藥品暴露時吸潮，并滿足 運營商的需求。 經過嚴格的消毒和穿衣程序，人體對溫度和濕度的舒適度有要求。

2.4. 無菌生產對工業(yè)氣體的要求

? 無菌制造的操作區(qū)域中仍然使用的其他氣體的固體顆粒和微生物也應該具有高質量。 與產品、容器和密封件或產品接觸表面接觸的其他氣體（例如用于凈化和保護目的的氣體），例如制造過程中涉及的 N2 和 CO2 氣體，應進行滅菌和過濾。 此外，無菌區(qū)使用的壓縮空氣不得含有油或油蒸氣成分。

? 非無菌凈化操作區(qū)（控制區(qū)）也可使用除潔凈空氣外的其他氣體。 如果這些氣體被送入非無菌凈化操作區(qū)，它們也應該具有與凈化空氣相同的質量。 該區(qū)域使用的壓縮空氣也不得含有油或油蒸氣成分。

? 除了需要向無菌操作區(qū)輸送優(yōu)質凈化空氣外，部分設備還需要輸送優(yōu)質過濾空氣，尤其是空氣中會混入無菌物料，或要求 極低的微生物和顆粒含量。 物料接觸的情況。 例如，凍干機真空干燥處理藥物干燥箱上的真空釋放口、干熱或濕熱滅菌器的排氣口、注射用水或純化水儲罐上的排氣口應使用滅菌器。 篩選。 確保完成設備加工過程中與無菌產品接觸的空氣是無菌的，在設備加工藥品時不會污染藥品。 同樣，進入盛有無菌液體的容器的空氣也應進行滅菌和過濾。 進入含有微生物質量要求高的物料的儲罐的空氣也必須經過殺菌和過濾，過濾器必須處于干燥狀態(tài)，以防止過濾器因受潮而堵塞或被微生物侵入。 一般采用兩種預防方法，給過濾器供熱（干燥）和使用疏水過濾器（包括各種類型的儲罐、大容量容器和用于滅菌設備腔室的呼吸過濾器）來避免上述情況 .? .

2.5. 無菌生產的環(huán)境衛(wèi)生要求

? 無菌制造系統(tǒng)的操作區(qū)域也需要對圍護結構的墻壁、地板、天花板、門窗等環(huán)境設施進行衛(wèi)生處理。 通常需要使用多種清潔劑對制造環(huán)境進行適當?shù)南竞蜏缇?常用的清洗劑有以下三類：

? (1)作為清潔和強力殺菌劑（如胺鹽和非離子表面活性劑）；

? (2) 作為清潔劑，不含殺菌劑（非離子表面活性劑、無機螯合劑）；

? (3)作為清潔窗戶的清潔劑。 這三種清潔劑在清潔地板時應根據(jù)不同的無菌操作區(qū)域交替使用。

? 在正常生產條件下，無菌操作區(qū)的清潔項目根據(jù)室內使用的工具儀器和具體情況確定。 清潔次數(shù)取決于該地區(qū)的生產活動。 負責微生物控制的專家調整清潔次數(shù)。 應經常更換新的清潔水。

? 無菌操作區(qū)的范圍為：室內地板、墻壁、窗戶、門、天花板和固定設備。 如儲罐外部、分析天平、管道、貨架、移動工作架和工作臺、灌封設備、有機玻璃罩、記錄臺等。 無菌操作區(qū)每年至少清潔6次，徹底清潔地板， 墻壁、天花板、電氣設備表面、窗戶、固定和可移動設備。 每次停產1周以上前，也應清潔無菌操作區(qū)。

? 無菌操作區(qū)的圍護結構宜采用氣體消毒，即用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒。 氣體消毒每周進行一次，每次大掃除或檢修一段時間后，懷疑該區(qū)域可能被污染時，也必須使用上述氣體進行熏蒸。 進行氣體滅菌時，操作者必須采取安全措施，注意人身安全。

2.6. 無菌生產車間人員要求

? 只有經過批準和經過專門培訓的人員才能進入無菌操作區(qū)，并且必須始終遵守這一原則。 例如，非無菌操作區(qū)人員和外來訪客需要進入操作區(qū)時，必須經有關部門批準。

? 所有進入無菌操作區(qū)的人員必須穿無菌衣服。 無菌工作服是指由防靜電長纖維制成的潔凈工作服，以及洗滌后經過濕熱滅菌的工作服。 無菌服通常為連體式猴衣，配有兜帽，上下相連，袖口和腿口可收攏。 這種無菌防靜電、不起毛的面料制成。 人員每次進入無菌操作區(qū)應更換干凈、消毒過的衣服。 進入無菌操作區(qū)的人員使用的襪子和鞋面的材料要求同上。 人員每次進入無菌操作區(qū)應更換消毒過的襪子，鞋子每周消毒一次或用消毒液消毒。 進入無菌操作區(qū)的人員應佩戴無絨材料制成的濕熱消毒過的無菌口罩。 口罩應覆蓋整個鼻子和嘴巴，以防止口腔泡沫和碎屑。 進入無菌操作區(qū)后請勿用手觸摸口罩。 如果你接觸過口罩，你應該對你的手進行消毒。 使用過的口罩應丟棄在該區(qū)域更衣室緩沖室外的專用垃圾桶中。

? 無菌操作區(qū)人員應保持雙手衛(wèi)生，指甲修剪整齊，保持清潔。 不要使用指甲油或其他可能會散落顆粒的化妝品。 在下列情況下必須徹底洗手和消毒：

? (1) 進入無菌操作區(qū)前；

? (2) 開始操作前；

? (3) 弄臟手后。

? 操作人員應戴在無菌操作區(qū)消毒過的一次性乳膠手套，操作時用70%～75%的乙醇對手套表面進行消毒。 損壞的手套應及時更換，用過的手套應丟棄在緩沖室外的專用垃圾桶中。

? 無菌操作區(qū)的操作人員按程序換好衣服，然后通過無菌操作區(qū)人員緩沖室進入無菌操作區(qū)。 人員離開無菌操作區(qū)時，應脫鞋，放入緩沖間的專用鞋內。 將口罩和手套放入外垃圾桶，脫下緩沖間的工作服、頭套、襪子，放入洗衣袋。